中国药科大学王中原、钱民先、深圳大学吕德生合作鉴定出PRMT1是铁死亡的关键启动子

铁死亡是一种非凋亡性细胞死亡，其特征是铁依赖性的多不饱和磷脂过氧化。然而，关于铁死亡的调节剂仍有许多未知数。

2024年8月22日，中国药科大学王中原、钱民先、深圳大学吕德生共同通讯在《Cell Reports》在线发表题为“CRISPR screening identifies PRMT1 as a key pro-ferroptotic gene via a two-layer regulatory mechanism”的研究论文，该研究利用CRISPR-Cas9介导的基因筛选，作者鉴定出蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)是铁死亡的关键启动子。作者发现PRMT1降低了溶质载体家族7成员11(SLC7A11)的表达，从而限制了细胞内谷胱甘肽(GSH)的丰度。此外，作者发现PRMT1与铁死亡抑制蛋白1(FSP1)（一种不依赖GSH的铁死亡抑制因子）相互作用，通过R316位点的精氨酸二甲基化抑制FSP1的膜定位和酶活性，从而降低CoQ10H2含量并诱导铁死亡敏感性。重要的是，在小鼠中，PRMT1的基因缺失或药理抑制可防止肝脏发生铁死亡事件，并提高刀豆球蛋白A(ConA)暴露下的总生存率。因此，作者的研究结果表明PRMT1是铁死亡的关键调节因子，也是抗铁死亡疗法的潜在靶点。

铁死亡是一种铁依赖性、脂质过氧化介导的非凋亡性细胞死亡，在癌症、神经系统疾病、心血管疾病和急性组织衰竭等多种病理条件下起着至关重要的作用。铁死亡是由一系列酶促反应引发或阻断的，这些反应涉及含多不饱和脂肪酸(PUFA)的膜磷脂的生物合成以及PUFA的高度选择性和特异性过氧化。在亚铁离子存在下，PUFA过氧化物的致命积累会不可逆地损害细胞膜，随后诱导铁死亡。因此，已经进化出各种铁死亡监测机制来限制有毒PUFA过氧化物的产生。其中，一个重要的防御系统是溶质载体家族7成员11（SLC7A11）-还原谷胱甘肽（GSH）-谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抗氧化轴，其中SLC7A11输入细胞外胱氨酸进行GSH生物合成，随后GSH被GPX4利用催化脂质过氧化物还原，介导铁死亡防御。此外，还报道了至少三个不依赖GPX4的系统来抑制铁死亡：铁死亡抑制蛋白1（FSP1）和二氢乳清酸脱氢酶分别将泛醌（CoQ10）还原为泛醇（CoQ10H2）以消耗脂质过氧化物，而GTP环化水解酶-1合成亲脂性抗氧化剂BH4以直接防止脂质过氧化或增加CoQ10H2的丰度以中和脂质过氧化物自由基。最近有报道称，性激素和7-脱氢胆固醇可以独立于GPX4和FSP1来调节铁死亡。

图源自Cell Reports

虽然以往对铁死亡机制的研究主要集中在与脂质过氧化和铁负荷有关的效应子上，但越来越多的证据表明，表观遗传调控因子在铁死亡中起着重要作用，这些调控因子可遗传地调节基因表达而无需改变核苷酸序列。然而，其他表观遗传调控因子可能与铁死亡有关的可能性仍有待发现。在本研究中，作者进行了表观遗传单向导RNA(sgRNA)敲除(KO)筛选，以系统地研究细胞对铁死亡易感性的潜在表观遗传调控因子，并确定蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)是促进铁死亡的首要因子。从机制上看，作者发现PRMT1不仅下调SLC7A11转录以限制细胞内GSH的丰度，而且还与FSP1结合，通过翻译后修饰抑制FSP1的膜定位和酶活性，从而阻止CoQ10H2的产生以增加铁死亡敏感性。此外，在小鼠中敲低或药物抑制PRMT1可防止刀豆球蛋白A(ConA)诱导的铁死亡引起的急性肝损伤，这表明PRMT1可能是开发铁死亡相关疾病治疗方法的潜在靶点。

来源：iNature

参考消息：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01013-1#%20

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