NK细胞疗法新突破：CD70靶向CAR-iNK细胞展现强大抗癌潜力

近年来，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了显著成果，但其临床应用仍面临诸多挑战，如靶点选择有限、制造过程复杂、成本高昂以及潜在的免疫排斥反应等。2025年1月21日，浙江大学黄河教授团队在 Cell Reports Medicine 发表题为 CD70-targeted iPSC-derived CAR-NK cells display potent function against tumors and alloreactive T cells 的研究论文。研究人员将目光转向了自然杀伤（NK）细胞，通过靶向免疫检查点分子CD70，开发了一种新型的通用型CAR-iNK细胞疗法，为克服现有CAR-T疗法的局限性提供了新思路。

研究背景与科学问题

CD70在多种恶性肿瘤中高表达，包括急性髓系白血病、淋巴瘤和肾细胞癌等。然而，CD70在正常组织中的表达受限，使其成为潜在的理想治疗靶点。与此同时，NK细胞因其固有的抗肿瘤活性和无需抗原预处理的特性，成为细胞治疗领域的热门候选。然而，肿瘤细胞通过下调NCR/NKG2D配体逃避免疫监视，限制了NK细胞的疗效。此外，通用型细胞产品的开发还面临移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物反应（HvG）等挑战。

基于此，研究团队提出以下科学问题：

1. CD70在多种肿瘤中的表达模式及其与预后的关系如何？

2. 敲除CD70是否会影响NK细胞的功能和iPSCs的分化潜能？

3. 基于CD70靶向的CAR-iNK细胞是否具备强大的抗肿瘤活性和通用性？

研究设计与主要发现

研究团队首先通过多组学数据分析，系统评估了CD70在泛癌种中的表达模式。结果显示，CD70在14种肿瘤类型中显著高表达，尤其是在肾透明细胞癌和弥漫大B细胞淋巴瘤中。此外，CD70表达与患者无复发生存期（RFS）显著相关，提示其作为治疗靶点的潜在价值。

随后，研究团队探究敲除 CD70 对 NK 细胞和 iPSCs 的影响，判断 CD70 - KO 是否会影响 NK 细胞功能及 iPSCs 的分化过程，为构建基于 CD70 靶向的 NK 细胞治疗策略提供可行性依据。实验表明，CD70敲除并未影响iNK细胞的增殖、细胞毒性及细胞因子分泌能力，同时保持了iPSCs的正常分化潜能。

在此基础上，研究团队构建了四基因编辑的70CAR-iNK细胞（包括CD70靶向CAR、CD70-KO、hnCD16和IL15RF），随后筛选出具有良好干细胞特性和稳定转基因表达的 iPSC 克隆，研究其分化、表达及扩增特性，为评估其治疗潜力做准备。结果提示，70CAR-iNK细胞在分化、扩增、转基因表达方面表现优异，且对CD70高表达的肿瘤细胞展现出显著的体外杀伤能力。此外，70CAR-iNK细胞通过hnCD16介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和IL15RF增强的持久性，进一步提升了其治疗效果。