鼓楼医院全球首发干细胞滴眼液，为治疗干眼症患者迎来新曙光

近日，南京大学医学院附属南京鼓楼医院眼科和风湿免疫科进行了一项“脐带间充质干细胞滴眼液治疗难治性非干燥综合征和干燥综合征干眼症患者的首次人体前瞻性试点试验”的临床研究，该临床研究结果发表在期刊杂志“Stem Cell Research & Therapy”上[1]。

在这项前瞻性探索性临床研究中，发现11名NSDE和5名SSDE患者接受MSC眼药水治疗后，大多数症状和体征均得到显著改善，我们首次证明了MSC滴眼液在治疗难治性干眼症方面可能具有临床疗效和可控的安全性，这有望为此类患者的治疗带来新的视角。

干眼症 (DED) 是一种复杂的慢性眼部疾病，其特征是泪液高渗和泪膜不稳定，可能导致眼部炎症和损伤。DED患病率的不断上升对全球健康构成了重大挑战。DED的主要原因包括泪液分泌减少（水样缺乏性干眼症，ADDE）、泪膜蒸发增加（蒸发过强性干眼症，EDE）以及两者兼而有之的机制。

干燥综合征 (SS) 是一种自身免疫性疾病，是ADDE的主要原因，也称为干燥综合征干眼症 (SSDE) 。在SS中，淋巴细胞浸润到泪腺中会损害分泌功能，导致严重的眼部不适。SSDE是全身性疾病相关DED的一个亚型，与非干燥干眼症 (NSDE) 相比，其眼部症状通常更为严重。 DED的临床表现包括眼部刺激、干涩、异物感、疲劳和视力模糊，给患者带来沉重的情感和经济负担。

现有治疗局限与需求：目前DED治疗依赖人工泪液、抗炎药物及物理疗法，但疗效个体差异大，部分患者出现严重副作用或疗效不足，形成难治性病例。尽管近年治疗转向恢复眼表稳态，仍无法满足临床需求，患者常面临持续性症状和视觉功能障碍，亟需创新疗法突破困境。

新兴证据强调了免疫调节作为NSDE和SSDE患者关键治疗靶点的重要性。间充质干细胞（或基质干细胞）已展现出强大的抗炎和免疫调节能力，使其成为眼部炎症疾病治疗研究的焦点。大量研究强调了MSCs在动物眼部疾病模型中的关键作用，有希望的临床前结果为其在人类身上的潜在治疗应用铺平了道路。此外，MSCs在治疗自身免疫相关干眼症方面也表现出良好的疗效。

最近，丹麦团队通过泪腺注射MSC验证其安全性及有效性，但传统给药方式（如注射）存在感染、疼痛等风险。局部眼药水因无创、靶向性强被视为理想替代方案，但目前尚无临床应用研究，其潜力亟待探索。

常见的眼部注射方法包括静脉注射、结膜下注射、基质内注射、前房注射和泪腺注射。注射给药的潜在副作用包括感染、注射部位疼痛、眶周水肿，在更严重的情况下还会导致角膜混浊。鉴于DED是一种眼部疾病，直接使用局部眼药水可能具有更好的疗效。眼药水可以直接接触角膜和结膜，快速有效地输送高浓度的药物。此外，眼药水使用方便且无创。然而，迄今为止，尚无关于该方法临床应用的已发表研究。

因此，我们推测眼药水可能是利用间充质干细胞治疗难治性干眼症的理想给药方法，有望简化治疗方案并提高患者的依从性。

考虑到MSC眼药水首次应用于人体的伦理要求，我们启动了这项前瞻性、小样本、单组试验。本研究采用受试者内治疗前后对比设计，评估MSC眼药水对难治性NSDE和SSDE患者的初步疗效和安全性。本试验旨在收集关于治疗结果和安全性的宝贵数据，这些结果将为未来开展基于更大规模患者群体的随机阳性对照试验提供重要的参考价值。

方法：这是一项开放标签、首次人体试验、前瞻性、单组临床试验，在南京大学医学院附属南京鼓楼医院眼科和风湿免疫科进行。

参与者包括健康个体以及NSDE和SSDE患者。NSDE受试者的纳入标准如下：

(1) 18至70岁的成年人；

(2) 干眼症状和特征符合泪膜和眼表协会干眼研讨会II (TFOS DEWS II) 诊断标准，包括眼表疾病指数 (OSDI) 评分≥13或5项干眼问卷 (DEQ-5) ≥6，并且基于非侵入性泪膜破裂时间 (NIBUT)、泪液渗透压和/或眼表染色至少有一项稳态失衡的阳性指标；

(3) 对一种或多种当前治疗策略超过3个月无反应（治疗史详见表S1）。SSDE受试者必须符合所有NSDE纳入标准，并根据ACR/EULAR标准诊断为干燥综合征。

排除标准包括近期眼部手术、感染、过去三个月内过敏、未来两年内计划怀孕，以及研究者认为应排除的任何其他情况。

最终研究纳入15名健康受试者和16名患者（11名NSDE患者和5名SSDE患者），所有患者均签署了书面知情同意书。所有患者均接受为期一周的洗脱期，在此期间未接受任何相关治疗。实施该方案旨在减轻先前用药对研究结果的潜在残留影响。

结果测量：研究设置了7个评估时间点，例如治疗前（基线）、治疗后1周（T-week1）和治疗后2周（T-week2）的评估。后续随访分别安排在治疗后4周（F-week1/2/3/4）和12个月（F-month12）进行（图1B）。

图1：临床试验设计。A整个试验流程图，B患者就诊概览。缩写：NSDE=非干燥综合征干眼症，SSDE =干燥综合征干眼症，OSDI=眼表疾病指数，TMH=泪液新月高度，NIBUT=非侵入性泪膜破裂时间，SIT=SchirmerI试验，CFS=角膜荧光素染色

疗效评估

• 主要疗效指标：OSDI、SIT、CFS评分、TMH、NIBUT。

• 次要疗效指标：脂质层分析、睑板腺开口及缺失、球结膜红肿（详细量表标准见表S2）。

  
  

结果：初步筛选了来自鼓楼医院眼科和风湿病科的20名患者。根据纳入和排除标准，16名患者（11名NSDE 和5名SSDE）签署了书面知情同意书并参与了研究（图1A）。基线数据表明，与健康对照者相比，所有患者均表现出明显的DED特征，但NSDE患者的CFS评分未达到统计学意义（p=0.052）。

所有16名患者均接受MSC眼药水双侧滴眼，每日两次，剂量为每只眼每50μl5×10^5个细胞，整个治疗期为两周，随后进行四周短期随访和12个月长期随访（图1A）。访问时间表和检查项目如图1B所示。基线访问安排在治疗开始前一周内，以尽量减少由于延长招募期而导致的受试者特征的潜在改变。

主要疗效指标与症状改善趋势

研究以OSDI（眼部不适评分）和CFS（眼表损伤评分）为主要疗效指标，并辅以SIT（泪液分泌试验）、TMH（泪河高度）及NIBUT（泪膜破裂时间）评估泪液质与量。

治疗期间，NSDE与SSDE患者的OSDI评分均显著下降（T-2周：NSDE组p=0.0019，SSDE组p=0.0162），但随访期间仅NSDE组持续改善，SSDE组无统计学意义（图2A）。CFS评分因纳入困难，虽T-2周呈下降趋势，但统计学差异有限（NSDE组p=0.0356，SSDE组p=0.1308）。

图2：NSDE和SSDE组在基线、T周1、T周2和随访期间的OSDI、SIT、CFS评分、TMH和NIBUT。对完成治疗和随访的9例NSDE患者和5例SSDE患者测量了临床结果（除OSDI外，其余项目均为双眼评估）。将MSC滴眼液治疗T-周1/2和F-周1/2/3/4后的数据与基线数据（基线）进行比较。

泪液分泌与量的显著提升

SIT结果显示，两组泪液分泌均显著增强：NSDE组在T-1周和T-2周持续改善，SSDE组在T-1周和T-2周亦显著提升，效果维持至第4周（p均<0.05，图2B）。TMH（泪河高度）在两组中同步增加，NSDE组T-2周增幅达0.123mm，SSDE组为0.072mm，且持续至F-4周（图2D-E），数值变化与临床指标高度一致。

泪膜稳定性差异与亚型反应对比

NIBUT（泪膜破裂时间）改善在NSDE组更显著：首次NIBUT于T-2周增加3.855秒，平均NIBUT增加4.42秒，而SSDE组仅平均NIBUT在T-2周轻微改善。亚型对比显示，NSDE组在泪液量（SIT，p=0.0077）及总泪液量（TMH，p=0.0325）的改善显著优于SSDE组（图2J），提示治疗反应与疾病亚型密切相关。

长期疗效与亚型特异性结果

12个月随访（F-month-12）表明，NSDE组OSDI、TMH及NIBUT等指标较基线仍显著改善（p均<0.05），仅SIT略有下降；而SSDE组多数指标较T-2周恶化，尤以TMH下降显著。结果证实MSC眼药水对NSDE的长期疗效稳定，但对SSDE患者效果有限，凸显疾病机制差异对治疗结局的关键影响，为精准治疗策略提供依据。

次要疗效指标相对于基线的变化

治疗期间和短期随访的次要疗效结果如图3所示。次要疗效结果包括睑板腺和球结膜充血的评估。睑板腺分泌一层覆盖眼表的脂质层，在减少泪膜蒸发方面发挥着关键作用。睑板腺健康状况的评估包括对脂质层、腺体开口阻塞和腺体缺失的评估。

图3：NSDE和SSDE组基线、T第1周、T第2周和F第4周的脂质层、睑板腺和红斑量表。对完成治疗和随访的9名NSDE患者和5名SSDE患者进行了临床结果测量（所有项目均针对双眼进行评估）。A脂质层量表。B睑板腺孔量表。C NSDE和SSDE组治疗前后睑板腺孔的代表性图像。D睑板腺缺失量表。E球结膜红斑量表。

脂质层与腺体开口阻塞的短期改善

治疗期间，MSC眼药水显著改善了NSDE患者的睑板腺脂质层厚度，在治疗第1周和第2周即观察到提升，且效果持续至随访第4周；而SSDE组脂质层仅在治疗第2周和随访第4周有轻微改善，治疗初期（T-1周）无统计学意义。此外，两组患者的睑板腺开口阻塞均明显缓解，治疗第2周时NSDE组和SSDE组均显著改善，且持续至随访第4周（NSDE组p=0.0001，SSDE组p=0.0287）。

腺体缺失与充血的局限性结果

尽管脂质层及腺体开口阻塞有所改善，但次要指标中睑板腺缺失程度及球结膜充血评分在治疗期间均未呈现显著变化（图3D-E），提示MSC眼药水对腺体结构损伤及炎症性充血的修复作用有限，可能与疾病亚型病理机制差异或治疗周期不足相关。

长期随访的亚型特异性结局

12个月随访（F-month-12）显示，NSDE患者的次要疗效指标维持稳定，未出现显著波动；而SSDE组睑板腺功能较治疗第2周明显退化，表现为腺体开口状态恶化和腺体缺失加重，进一步凸显SSDE患者长期疗效的局限性，提示需针对自身免疫性病理探索联合治疗策略以巩固效果。

药物依从性和安全性评估

我们通过计算实际用药频率占预期用药频率的百分比来评估患者的用药依从性。我们发现，93.3%的患者在治疗期结束时（T周2）的依从性超过80%，表明患者的依从性令人满意（表1）。

安全性评估

短期安全性：治疗和短期（4周）随访期间未报告严重不良事件（表2）。

长期安全性：在长期（12个月）随访期间，没有报告任何 AE，证实了 MSC眼药水的长期安全性（表3）。

表3：T周1、T周2及随访期用药安全性评估

为此，我们进行了综合分析，以阐明NSDE和SSDE队列中MSC眼药水的共同治疗机制，从而为未来的临床应用提供参考。

对两组个体GO分析显著富集的BP进行交叉分析，发现了共性。如图4A所示，共同富集的生物过程可能涉及免疫调节。为了进一步证实MSC滴眼液的免疫调节作用，我们对Th17相关细胞因子CCL20和IL-23进行了检测。如图4B-C所示，治疗后这些细胞因子的水平显著下降，凸显了MSC滴眼液强大的抗炎功效。

图4：MSCs治疗的NSDE组和SSDE组的联合分析。A：NSDE组和SSDE组的GOBP项网络维恩图。B：治疗后，所有患者泪液中的CCL20水平均下降。C：治疗后，所有患者泪液中的IL-23水平均下降。

本研究首次探索脐带来源MSC眼药水治疗难治性干眼症（NSDE与SSDE）的临床潜力，证实其可显著改善泪液分泌不足（SIT、TMH提升）及睑板腺阻塞（图2、3），且未引发严重不良反应。泪液细胞因子（IL-6、IL-17A下降）及蛋白质组学分析提示，MSC可能通过免疫调节机制发挥作用。这一发现为DED治疗提供了新型无创策略，尤其对传统疗法无效的难治性患者具有突破意义。

NSDE与SSDE患者疗效差异显著：SSDE组泪液参数（SIT、TMH）改善较弱，长期随访（12个月）疗效退化更明显。机制上，SSDE因自身免疫性泪腺损伤及睑板腺缺失严重，导致泪膜稳定性更差，且其慢性炎症需更长期抗炎干预。研究采用的两周疗程可能不足以逆转SSDE的器质性病变，延长治疗周期或可增强效果。此外，MSC无防腐剂配方耐受性良好，为长期用药奠定基础。

MSC眼药水显著缓解睑板腺开口阻塞（图3B-C），但对腺体缺失及球结膜充血无显著影响（图3D），提示其对结构损伤修复能力有限。短期随访（4周）可能低估MSC的组织修复潜力，需延长观察以明确其作用。尽管如此，脂质层改善（NSDE组显著）间接支持泪膜稳定性提升，与NIBUT结果（图2G-I）形成互补证据链。

治疗安全性突出：每日两次、持续两周用药耐受性良好，仅一例因短暂眼部刺激退出，无严重不良事件。不良反应（异物感、刺激）多与患者原有眼表损伤及神经敏感相关，且症状轻微、短暂。

长期随访（12个月）安全性无虞，证实MSC眼药水风险可控。未来需扩大样本、优化疗程（如SSDE延长治疗），并探索联合疗法（如抗炎药物）以提升SSDE疗效，推动个体化精准治疗。

本研究证实，使用MSC滴眼液治疗难治性非视神经性干眼症（NSDE）和颞下颌关节性干眼症（SSDE）患者是一种可行且安全的方法，尤其对泪液分泌不足和睑板腺堵塞表现出良好且持久的疗效。该疗法有望为难治性干眼症提供一种便捷、高效且经济的治疗方法。其机制可能与抑制Th17相关免疫反应有关。

本研究是疗效和安全性评估领域的初步尝试。为了进一步验证疗效并探索治疗的潜在机制，有必要开展更大样本量和更长随访期的随机对照临床试验。

主要参考资料：

[1]Zhang, D., Chen, T., Liang, Q. et al. A first-in-human, prospective pilot trial of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell eye drops therapy for patients with refractory non-Sjögren's and Sjögren's syndrome dry eye disease. Stem Cell Res Ther 16, 202 (2025). https://doi.org/10.1186/s13287-025-04292-8

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