罕见病基因编辑疗法初步成功，首个患者用药结果显示疗效显著

iECURE基因编辑公司前不久宣布，该公司公布了正在进行的1/2期研究OTC-HOPE中首个患儿给药ECUR-506的初步结果，ECUR-506是该公司治疗新生儿发病的鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症的临床候选药物。该婴儿对ECUR-506治疗耐受性良好，除了在第四周出现无症状的转氨酶升高外，没有明显的临床安全性问题。无症状的转氨酶升高通过免疫抑制治疗得到控制，并在四周内得到解决。单剂量ECUR-506 后12周，停止服用氨清除剂药物，并将平均每日蛋白质摄入量增加到适合年龄的水平。蛋白质自由化耐受良好，随后的平均氨水平保持在正常范围内，与平均预处理水平相比有所降低。

iECURE对其初始项目（包括OTC缺乏症）的基因编辑方法依赖于递送两种腺相关病毒（AAV）载体，这两种载体由相同的衣壳组成，但每种载体携带不同的有效载荷。ECUR-506包含两个载体，一个靶向特征明确的PCSK9基因座中基因编辑的ARCUS®核酸酶载体和一个插入所需功能性OTC基因的供体载体。iECURE已从Precision BioSciences获得了用于ECUR-506的ARCUS核酸酶的许可。PCSK9位点的切割作为OTC基因的插入位点，提供永久表达功能基因的潜在途径。

伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所MRC临床科学家研究员兼组长、伦敦大奥蒙德街儿童医院代谢医学顾问、该研究的首席研究员Julien Baruteau博士说：“这个婴儿在三个半月大之前经历了两次血氨水平的飙升，我们团队非常高兴看到，现在他已经不再需要氨清除药物，并且可正常吃这个年龄段的婴儿所需蛋白质量。新生儿OTC缺乏症婴儿的护理标准依赖于婴儿期的肝移植，这是一种具有重大并发症风险的手术。这种新的基因治疗方法可能会绕过肝移植的需要。虽然这是非常早期的数据，但我希望这个婴儿能继续沿着这一令人鼓舞的轨迹前进，参加这项研究的其他婴儿也会有类似的经历。这种新基因治疗技术可能预示着治疗严重肝脏遗传病婴儿的新途径。”

OTC缺乏症是一种严重的罕见遗传性疾病，其中氨是身体分解蛋白质时产生的废物，在血液中积聚（高氨血症）。氨在高水平积聚时对大脑有毒。新生儿期OTC缺乏症的患儿在出生后不久会出现高氨血症症状，包括嗜睡、吸吮不良和呕吐，如果不及时治疗，可能会迅速升级为癫痫发作、脑损伤、昏迷和最终死亡。

将新生儿从第一次高氨血症危机（HAC）中拯救出来通常需要透析和静脉注射氨清除药物。一旦婴儿稳定下来，就会进行持续的医疗管理，包括氨清除药物和蛋白质限制饮食，以保护大脑免受氨的进一步积聚。尽管有医疗管理，但还有可能会出现额外的肝动脉硬化症，临床医生会建议在生命的第一年进行肝移植。虽然可以治愈，但肝移植包括移植失败等风险，以及由于长期使用免疫抑制药物而增加的恶性肿瘤和感染风险。

“据我们所知，这是首个接受体内肝脏定向基因插入研究产品的婴儿。虽还处于临床早期，患儿随访也才6个月，但在接受ECUR-506几个月后，该婴儿不再需要当前标准护理，这对患儿、家人和护理团队来说是一个历史性里程碑。体内基因插入方法可能成为许多严重、早发性遗传疾病的未来治疗方法，并标志着基因治疗发展新篇章的开始，”iECURE首席医官Gabriel Cohn博士说，“值得注意的是，肝酶升高，特别是ALT升高，在AAV介导的基因治疗试验中并不罕见。我们更新了临床试验方案，以便在需要时在未来的临床试验参与者中更及时地检测和更积极地管理这类事件。”