八款 CAR-NK 细胞产品获NMPA 受理，免疫细胞疗法实体瘤时代的进展与挑战汇总
在过去的十年中，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已经成为一种很有潜力的抗癌免疫治疗方法。这种方法由表达表面受体（称为CAR）的基因工程免疫细胞组成，这种受体专门针对肿瘤细胞表面表达的抗原。
在白血病、骨瘤和非霍奇金B细胞淋巴瘤等血液、恶性肿瘤中，过继性CAR-T细胞疗法已显示出对化疗难治性患者的疗效。
然而，这种疗法在实体瘤中的价值仍然不确定，并且受到一些障碍的限制，包括肿瘤运输和浸润的限制、免疫抑制性肿瘤微环境的存在，以及与这种疗法相关的不良事件。后来，CAR-自然杀伤细胞（CAR-NK）和CAR-巨噬细胞（CAR-M）被引入，成为实体瘤CAR-T细胞疗法的补充或替代方案。
CAR-NK细胞不需要HLA相容性并且毒性有限，是CAR-T细胞的有利替代品。此外，CAR-NK细胞有望通过多种来源进行大规模生产，这些特征都表明CAR-NK细胞前景广阔。
今年，来自卡塔尔的科学家及其合作者在《Molecular Cancer》发表了题为“CAR-cell therapy in the era of solid tumor treatment: current challenges and emerging therapeutic advances”的综述文章，讨论了CAR-T、CAR-NK和CAR-M细胞在实体瘤中的新兴作用。
由于CAR-T细胞存在种种难以避免的缺点，开发其他免疫细胞用于CAR治疗势在必行。那么应该选用哪种免疫细胞呢？
NK细胞具有独特的免疫特性，而且其来源广泛，受到了越来越多的关注。在CAR治疗领域，NK细胞的优点显示出很好的替代性。
对于癌症免疫治疗，患者源性NK细胞的功能通常受到治疗的阻碍。在肿瘤进展过程中，肿瘤微环境（TME）成分会降低NK细胞的增殖能力，以及脱颗粒或细胞因子分泌（如TNF-α和IFN-γ）或激活受体表达的能力。
因此，异基因NK细胞通常是细胞免疫治疗的首选。
T细胞是从患者（自体）或健康供体（异体）的外周血中分离的，而对于异基因CAR-NK细胞，已有好几种可靠的来源，例如来自健康供体的外周血液（PB）、脐带血（UCB）、诱导多能干细胞（iPSC）或NK细胞系（NK92）。因此，已经有许多“现成”的CAR-NK细胞来源，可以按需制造并输注给患者。
CAR-NK细胞在实体瘤治疗领域的发展令人瞩目。不过到目前为止，只有少数临床研究评估了基于NK92、PB-NK和UCB-NK的CAR-NK细胞产品，这些产品相关的研究已在ClinicalTrials.gov中注册并汇总如下。
人类NK细胞是天生的细胞毒性免疫细胞，具有对非自身细胞产生免疫反应的“天然”能力。根据不同细胞表面受体的多种信号，NK细胞得以识别恶性细胞。这些受体包括激活和抑制杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KAR和KIR）。
KIR使NK细胞能够识别“自我”，并抑制对正常细胞的细胞毒性活性，防止NK细胞产生“靶向、肿瘤外”毒性。
此外，CAR-T细胞只杀死具有特定靶抗原的细胞，但CAR-NK细胞具有固有的细胞溶解活性，因此它们甚至可以杀死不表达靶抗原的癌症细胞。
CAR-NK细胞通过释放颗粒酶和穿孔素对肿瘤细胞发挥NK天然细胞毒性活性，并且可以通过CAR非依赖性机制激活，如天然细胞毒性受体（NCR）；NKp46、NKp44和NKp30、NKG2D，共刺激受体；DNAX辅助分子（DNAM-1）和特异性激活KIR（KIR2DS1、KIR2DS4和KIR2DL4）诱导靶向癌症细胞caspase介导的凋亡。
更强大的一点是，NK细胞可以通过CD16介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）根除肿瘤细胞。也就是说，CAR-NK细胞能够通过CAR依赖性和NK细胞受体依赖性机制有效地消除肿瘤。
CAR-T、CAR-NK和CAR-M细胞的杀伤机制
来源：Maalej, K.M., et al. 2023
不过，与CAR-T细胞类似，CAR-NK细胞在实体瘤中也面临各种障碍，如迁移到肿瘤部位、持续进入免疫抑制TME和转导。目前正在进行的临床前研究正在优化CAR-NK产品，从而提高其疗效。
许多研究表明，CAR细胞单一疗法治疗实体瘤的疗效有限。因此，新型的研究不断测试创新的疗法组合来协同CAR细胞治疗。
低剂量化疗可以发挥免疫调节作用，促进树突细胞活化和肿瘤抗原向CAR-T细胞呈递，抑制抑制性免疫细胞，从而增加CAR-T细胞的持久性，并促进颗粒酶B渗透到肿瘤细胞中，使肿瘤细胞对CAR-T细胞活性敏感。
已有研究表明，与对照NK细胞相比，顺铂和CD133-CAR-NK和CD44-CAR-NK92细胞的序贯联合治疗对卵巢癌症干细胞系的杀伤作用最强。
放射治疗可以通过凋亡和坏死直接杀死癌症细胞，诱导树突状细胞成熟和活化，促进肿瘤抗原的提呈。CAR-T细胞治疗与放疗相结合也可以发挥协同抗肿瘤作用。
另一种策略是CAR-T细胞与溶瘤病毒的组合，这种组合大大提高了实体瘤治疗疗效。
CAR-NK细胞的可能联合疗法
来源：Maalej, K.M., et al. 2023
PD-1阻断抗体，称为免疫检查点抑制剂（ICI），将CAR与ICI相结合的研究显示出良好的结果。其中一个神奇的机制是，CAR-T细胞自身分泌的PD-1阻断抗体可以与PD-1竞争性结合，并增强CAR-T细胞的增殖和细胞毒性。
最近的研究结果强调了修饰或未修饰的巨噬细胞与T或NK细胞相互作用在肿瘤消退中的重要性。考虑到这些优势，将CAR-M与CAR-NK细胞或CAR-T细胞结合，能够有效增强其抗肿瘤功效。
联合CAR细胞疗法将提高其疗效
来源：Maalej, K.M., et al. 2023
CAR细胞疗法受到越来越多的关注，特别是CAR-NK细胞疗法。2023年7月查询国家药品监督管理局药品审评中心官网，可见已经有八款CAR-NK细胞疗法经过受理。
有六款疗法正在受理中。
研究人员目前正在寻求各种策略来提高CAR细胞治疗的疗效，包括人工智能（AI）相关的方法，人工智能可以克服许多障碍。期待CAR细胞疗法在实体肿瘤领域有越来越多的进展！
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