天津工生所在基因编辑治疗遗传性视网膜疾病方面获进展

全球约有200多万人因遗传性视网膜疾病失明，被称为“不可治眼病”“家族的梦魇”，其中以视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa，RP）最为常见，缺乏有效治疗。基于CRISPR的基因编辑技术能够原位纠正引起疾病的基因突变，可以恢复生理水平蛋白表达，具有一次治疗终身治愈的巨大潜力。

近日，中国科学院天津工业生物技术研究所研究员毕昌昊带领的合成生物技术研究团队、研究员张学礼带领的微生物代谢工程研究团队，联合国家眼部疾病临床医学研究中心教授孙晓东团队，利用碱基编辑器精准纠正了RP小鼠的基因突变，挽救了感光细胞，恢复了RP小鼠的视觉功能。

该研究针对RP小鼠基因突变类型选取适宜的碱基编辑器，筛选特异性引导RNA（sgRNA），并采用双AAV投递系统结合断裂内含肽系统实现体内递送。通过单次视网膜下腔注射，该碱基编辑系统高效、精准纠正了位于视网膜神经细胞的致病性单核苷酸变异（single-nucleotide variations，SNVs），恢复了功能性蛋白表达，延长了感光细胞存活时间。后续电生理及行为学结果表明，RP小鼠的视觉功能得到了显著改善。本工作作为遗传性视网膜疾病治疗的新方向，为视网膜色素变性患者带来曙光。

相关研究成果发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上。

碱基编辑用于治疗视网膜色素变性的设计与优化

美国国家眼科研究所（NEI）的科学家于2022年利用人工智能（AI）分析了单细胞分辨率的视网膜色素上皮（RPE）图像，创建了一个定位眼睛内每个亚群的参考地图，最终发现了RPE的5个亚群——一层滋养和支持视网膜感光器的组织。新发现将帮助科学家为特定的退行性眼病开发更精确的细胞和基因疗法。相关研究报告发表在近日的《美国国家科学院院刊》上。

“这些结果为了解不同的RPE细胞亚群及其对视网膜疾病的易感性，并开发有针对性的治疗方法提供了首个此类框架。”美国国立卫生研究院NEI主任迈克尔·F·江医学博士说。

研究人员试图确定是否存在不同的RPE亚群，或可解释视网膜疾病的广泛表型。他们使用AI分析了来自9名没有重大眼病史的人类尸体供体的整个RPE细胞的形态，即细胞外部形状和尺寸，并确定了5个不同的RPE细胞亚群，分别称为P1-P5，其围绕黄斑中心凹（视网膜最敏感的区域）排列成同心圆。

他们还发现周边视网膜包含一圈RPE细胞(P4)，其细胞区域与黄斑及其周围的RPE非常相似。研究人员表示，P4亚群的存在突显了视网膜周围的多样性，未来需要进一步了解P4亚群的作用。

接下来，他们分析了AMD患者的RPE。总体而言，相对于不受AMD影响的RPE细胞，AMD患者的RPE亚群趋于拥有更长的寿命。

研究还表明，不同的RPE亚群容易患上不同类型的视网膜退行性疾病。不过，AI可以在发生明显的变性之前检测到RPE细胞形态的变化。