应用干细胞治疗阿尔茨海默症的研究进展
摘要：阿尔茨海默症（AD）是老年人痴呆的最常见原因，但其目前有的治疗方式只能缓解症状，不能达到治愈的目的。干细胞不仅可以分化替代受损的神经细胞，也能够通过改善神经微环境，促进神经细胞和突触再生，为AD的治愈提供新的可能性。本文将对各类干细胞用于治疗AD的研究进展进行概述。
关键词：阿尔茨海默症；干细胞；间充质干细胞；神经干细胞。
引言
阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种神经退行性疾病，是老年人痴呆的最常见原因。其病理特征是大脑中淀粉样蛋白-β（amyloid-β，Aβ）斑块和tau神经原纤维缠结，伴有相关的突触和神经元丢失，最终导致痴呆。据世界卫生组织的报告，全球约有5500万人患有痴呆症，其中4000万人被认为患有阿尔茨海默症，并且有超过60%的人生活在低收入或中等收入国家。随着几乎每个国家老年人口比例的增加，预计到2030年，阿尔茨海默症患者的总数将上升到约7800万，到2050年可能达到1.39亿。
对AD的治疗包括非药物治疗和药物治疗两种方式。其中，药物治疗主要包括加强认知的药物治疗（如美金刚）、改善神经心理症状的药物治疗（如匹莫范色林）和调整疾病状态的药物治疗（如Aβ疫苗）等。
现在，应用干细胞对AD进行治疗也引起了研究者们的注意。干细胞被移植入体内后，不仅可以分化替代受损的神经细胞，也能够通过自分泌或旁分泌作用分泌一系列神经营养因子，改善神经微环境，促进神经细胞和突触再生，或通过调节胶质细胞来抑制神经炎症。本文将对应用干细胞治疗AD的研究现状进行回顾。
干细胞在AD治疗研究中的应用
间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)
MSCs来源广泛，存在于骨髓、脂肪、脐带及胎盘等组织中，易于获取，可微创或无创地提取出来，且没有伦理问题的约束，在科学研究和临床应用中受到重视。MSCs的免疫原性和潜在成瘤风险都比胚胎干细胞要低得多，在一定程度上能提高医患接受度和安全性。
AD治疗中MSCs的应用策略通常是支持神经生长，通过重建神经微环境、降低损害正常神经结构的因素(如Aβ的异常堆积)来促进受损神经元的恢复，最终利于达到AD恢复和缓解的目的。有研究发现，将人UC-MSCs移植给AD模型小鼠后，可以通过减少Aβ沉积而缓解AD模型小鼠记忆和学习能力的下降速度，改善其病情进展。β淀粉样蛋白和Tau蛋白异常堆积造成中枢神经系统损伤是AD的主要病理机制，而小胶质细胞、星形胶质细胞等介导的免疫损伤也参与AD发病[8]。有研究发现，脑内输注AD-MSCs可以促进小胶质细胞的替代活化，降低炎症损伤，减轻神经病理学改变，从而缓解AD小鼠的病情进展。
胚胎干细胞(embryonic stem cells，ESCs)
ESCs是胚胎发育囊胚期的多能干细胞，被称为“最原始”的全能干细胞，可以诱导分化为任何方向的细胞。有研究将人ESCs在体外产生的胆碱能神经元移植到小鼠海马切片上，发现它们可以和现有的神经元网络相连。
但为了达到研究目的，ESCs多是从体外受精的卵子中发育出来的胚胎获得，由此引发的伦理问题和潜在的免疫排斥反应使其临床应用存在较大争议，且直接移植ESCs 存在分化方向难以调控、细胞增殖失控和肿瘤发生、胎瘤形成等问题。
神经干细胞(neural stem cells，NSCs)
NSCs可以分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，并进行自我更新，可为脑组织提供大量的神经元。有研究发现，外源性NSCs可在AD小鼠的海马中存活，并分化成神经元和星形胶质细胞，迁移到病变部位而修复和替换丢失的神经元，从而促进新神经元与功能性神经回路的整合，最终形成功能性神经元并整合到神经回路中。
但是，从已发表的研究结果来看，神经干细胞治疗阿尔茨海默病的临床效果是有限的。在影响期效果的因素中，最佳给药途径的选择似乎有着关键作用。不同的给药途径，如经脑室内、鼻腔和静脉途径，都会影响干细胞在大脑中的存活和分化。并且，应用神经干细胞治疗AD的安全性还需得到验证和完善。
诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，IPSCs)
IPSCs来源于体外成熟的体细胞，在表型和分化能力上具有多样性和胚胎干细胞样状态，可用于替换或再生因年龄、创伤或其他原因而丢失的细胞。
除来源外，IPSCs的其他特征与ESCs几乎完全一致，具有多项分化潜能，并能够在体外自我更新，理论上可以诱导分化为成体生物体内的所有细胞类型。IPSCs通过特定的重编程基因的传递，各种类型的体细胞(如皮肤成纤维细胞和外周血单核细胞) 可通过诱导达到类似ESCs的状态，发挥ESCs的作用[12]。有研究将人IPSCs诱导分化为神经元细胞，并移植到具有Aβ沉积和空间记忆障碍的小鼠海马中，观察到细胞分化为胆碱能神经元，且记忆障碍有所好转。
小结
AD发病率逐年上升的结果是给人类健康及各国政府财政带来巨大负担，但目前临床使用最多的AD药物均无法治愈AD。在间充质干细胞等多种干细胞已应用于治疗AD的研究的当下，或许能借助干细胞的特性为AD的治愈提供更大可能性。
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来源：南开细胞工程微信公众平台
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